尼达尼布(nintedanib)中文说明书​

尼达尼布(nintedanib)是一种多激酶抑制剂，由由勃林格殷格翰研发生产，于2014年在美国首次获批，通过对特发性肺纤维化(IPF)中成纤维细胞的活性所依赖的多酪氨酸激酶的有效的抑制，尼达尼布(Nintedanib)大大降低了该病的进展。​

适应症​

尼达尼布适用于成人患者：​

1、特发性肺纤维化(IPF)的治疗。

2、具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病(ILDs)的治疗。

3、减缓系统性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)患者的肺功能下降速率。

用法用量​

1、用药前检测​

所有患者治疗前需进行肝功能检查​。

有生殖潜力的女性治疗前需进行妊娠检测​。

2、推荐剂量​

常规剂量：150mg，口服，每日2次，间隔约12小时，随食物服用​。

轻度肝损伤患者(ChildPughA级)：100mg，口服，每日2次，间隔约12小时，随食物服用​。

中度或重度肝损伤患者(ChildPughB/C级)：不推荐使用。

3、给药说明​

胶囊需整粒吞服，不可咀嚼、打开或碾碎(内容物接触后需立即彻底洗手)，避免因苦味影响用药或破坏药物结构​。若漏服一剂，无需补服，在下一常规时间服用即可，不可超过每日最大推荐剂量300mg​。与食物同服可使药物暴露量增加约20%，且吸收延迟(空腹状态下达峰时间约2小时，进食后约4小时)，无论食物类型均可​。

4、剂量调整​

出现不良反应时，可暂时将剂量减至100mg每日2次，或暂停治疗，待不良反应缓解后可恢复至全剂量(150mg每日2次)或维持低剂量​，若患者无法耐受100mg每日2次的剂量，需停药​。

5、肝功能异常相关剂量调整​

治疗前、治疗前3个月定期、之后定期或根据临床需要监测ALT、AST和胆红素​。

AST或ALT＞3倍正常上限(ULN)且伴肝损伤症状，或AST/ALT＞5倍ULN：停药​。

AST/ALT＞3倍且＜5倍ULN无肝损伤症状：暂停治疗或减至100mg每日2次，肝功能恢复基线后可以100mg每日2次重启治疗，后续可根据耐受情况调整至全剂量​

禁忌人群​

无明确禁忌人群​。

注意事项​

1、肝损伤​

中度或重度肝损伤患者不推荐使用。​

轻度肝损伤患者需降低剂量，且需密切监测不良反应，必要时暂停或停药。​

上市后报告显示，用药后可能出现药物性肝损伤，严重时可致命，多数肝相关不良事件发生在治疗前3个月，多数情况下经剂量调整或暂停后可逆转​

2、肝功能指标升高与药物性肝损伤​

用药期间可能出现ALT、AST和胆红素升高，甚至药物性肝损伤。​

需在治疗前、治疗前3个月定期、之后定期或临床需要时监测肝功能。​

若患者出现疲劳、食欲减退、右上腹不适、尿色加深或黄疸等肝损伤症状，需立即检测肝功能。​

低体重(＜65kg)、亚裔、女性患者及老年患者肝酶升高风险可能更高。​

3、胃肠道疾病​

腹泻、恶心、呕吐是常见胃肠道不良反应，多数为轻至中度，多在治疗前3个月出现。​

出现症状时需及时补液，并使用止泻药(如洛哌丁胺)或止吐药。​

若经对症治疗后严重腹泻、恶心或呕吐仍持续，需停药。​

4、胚胎-胎儿毒性​

动物实验显示，尼达尼布可导致胚胎-胎儿死亡和结构异常，对人类胎儿有潜在危害。​

有生殖潜力的女性在治疗期间及最后一剂用药后至少3个月内需使用高效避孕措施。​

服用口服激素类避孕药的女性若出现呕吐、腹泻或其他可能降低药物吸收的情况，需改用其他高。效避孕方式。​

妊娠期间禁止使用。​

5、动脉血栓栓塞事件​

上市后有动脉血栓栓塞事件报告，心肌梗死是最常见类型。​

对有心血管疾病风险(如已知冠心病)的患者需谨慎使用。​

若患者出现急性心肌缺血症状，需考虑暂停治疗。​

6、出血风险​

因尼达尼布具有VEGFR抑制作用，可能增加出血风险，上市后报告过严重甚至致命的出血事件。​

有出血风险的患者仅在获益大于风险时使用。​

用药期间需监测异常出血情况(如鼻出血、异常瘀斑等)。​

7、胃肠道穿孔​

上市后有胃肠道穿孔报告，部分可致命。​

对近期接受腹部手术、有憩室病史或同时使用皮质类固醇或非甾体抗炎药(NSAIDs)的患者需谨慎使用。​

若患者出现胃肠道穿孔症状，需立即停药。​

有胃肠道穿孔风险的患者仅在获益大于风险时使用。​

8、肾病范围蛋白尿​

上市后有肾病范围蛋白尿报告，部分患者停药后蛋白尿改善，但部分可能残留。​

若患者出现新发或加重的蛋白尿，需考虑暂停治疗。​

不良反应​

常见不良反应(发生率≥5%)​

腹泻、恶心、腹痛、呕吐、肝功能指标升高、食欲减退、头痛、体重下降、高血压。​

上市后不良反应​

血小板减少、胰腺炎、药物性肝损伤、可逆性后部脑病综合征、蛋白尿、瘙痒、皮疹、严重出血事件(部分致命)。

药物相互作用​

1、P-糖蛋白(P-gp)和CYP3A4抑制剂/诱导剂​

抑制剂(如酮康唑、红霉素)：与尼达尼布合用时可能增加尼达尼布暴露量，需密切监测患者耐受性，必要时调整剂量​。

诱导剂(如利福平、卡马西平、苯妥英、圣约翰草)：与尼达尼布合用时可能降低尼达尼布暴露量，应避免合用​。

2、抗凝药​

尼达尼布可能增加出血风险，正在接受全剂量抗凝治疗的患者需密切监测出血情况，必要时调整抗凝治疗方案​。

3、吡非尼酮(Pirfenidone)​

合用时无需调整剂量，但胃肠道不良反应(腹泻、恶心、呕吐、腹痛)发生率可能升高，且肝酶升高风险增加(合用组6%vs尼达尼布单药组0%)​。

4、波生坦(Bosentan)​

合用时不影响尼达尼布的药代动力学，无需调整剂量​。

5、口服避孕药​

尼达尼布不影响含乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的口服避孕药的暴露量，但呕吐、腹泻可能降低口服避孕药疗效，需注意避孕方式调整​。

特殊人群用药​

1、妊娠及哺乳期妇女​

妊娠：禁用，可导致胎儿危害​

哺乳期：不推荐母乳喂养，尚无尼达尼布是否分泌至人乳的信息，动物实验显示其可分泌至乳汁中​。

2、有生殖潜力的男性和女性​

女性：治疗期间及停药后至少3个月需使用高效避孕措施​。

男性：动物实验显示尼达尼布可能降低女性生育力，对男性生育力无影响​。

3、儿科患者​

6-17岁纤维化间质性肺病患儿的安全性和有效性尚未确立，且动物实验显示年轻动物用药后可能出现骨骼和牙齿不可逆损伤(如门牙断裂、变色)，不推荐使用​。

4、老年患者​

65岁及以上患者与年轻患者在疗效和安全性上无总体差异，但不排除部分老年患者可能更为敏感，无需调整剂量​。

5、肝损伤患者​

轻度肝损伤(ChildPughA级)：推荐剂量100mg每日2次，需监测不良反应​。

中度(ChildPughB级)或重度(ChildPughC级)肝损伤：不推荐使用​。

6、肾损伤患者​

轻度至中度肾损伤患者无需调整起始剂量​。

重度肾损伤(CrCl＜30mL/min)和终末期肾病患者的安全性、有效性和药代动力学尚未明确，无推荐剂量​。

7、吸烟者​

吸烟者尼达尼布暴露量降低21%，可能影响疗效，建议治疗前戒烟并在治疗期间避免吸烟​。

8、药物过量​

临床研究中，有患者误服600mg/日持续21天，出现非严重不良反应(鼻咽炎)并缓解；肿瘤研究中，2例患者暴露于最高600mg每日2次持续8天，不良反应与已知安全性特征一致，均已恢复​。

过量处理：暂停治疗，采取对症支持治疗​。

储存条件​

储存温度

20°C-25°C，允许短期偏离至15°C-30°C。

其他要求

防潮、避免高温，若重新包装需使用USP密封容器，置于儿童无法触及处​。

有效期​

24个月。​

药代动力学​

吸收：口服后2-4小时达血药峰浓度，100mg剂量绝对生物利用度为4.7%，受转运体和首过代谢影响，食物可增加20%暴露量​。

分布：稳态分布容积1050L，血浆蛋白结合率97.8%(主要结合白蛋白)，血药比0.87​。

代谢：主要经酯酶水解为游离酸代谢产物BIBF1202，随后经UGT酶(UGT1A1、1A7、1A8、1A10)葡萄糖醛酸化，CYP3A4参与少量代谢(约5%)​。

消除：消除半衰期9.5小时，总血浆清除率1390mL/min，93.4%经粪便/胆汁排泄，肾排泄率仅0.65%​。

线性特征：剂量50-450mg每日1次或150-300mg每日2次范围内暴露量与剂量呈线性相关，IPF患者多次给药后蓄积系数1.76，1周内达稳态，稳态谷浓度维持1年以上​。

个体差异：个体间变异中度至高度(30%-70%)，个体内变异低至中度(＜40%)​。